p61彭玉豪

組別：工業藥學與基礎教學研究
姓名：彭玉豪 (Iok-Hou Pang)
學歷：大學－藥學系1978年班畢業P61
博士－美國德州大學西南醫學院(University of Texas Southwestern Medical Center)
藥理研究所
經歷：美國愛爾康製藥與醫療器材公司(Alcon Laboratories, Inc) 青光眼研究部副主任
北德州大學醫學中心(University of North Texas Health Science Center) 藥理及神經科學系和遺傳及分子基因學系兼任副教授並博士生導師
德州大學雅靈頓分校(University of Texas at Arlington)生物工程學系博士生導師
最想與校友分享的一句話： 珍惜同窗之誼、同系之緣，望彼此能聲氣相通、和衷共濟。

日前，接到江系主任樵熹兄來函，欣逢國防醫學中心藥學系成立一世紀誕辰，系裡準備出版百週年紀念專刊慶祝，並囑咐校友們為專刊撰文，報告個人在所學領域内的成果貢獻，以謝母系栽培、以報良師善誘、以助好友切磋、以勵學弟、學妹們奮力後浪推前浪。如此盛事，自然應該踴躍参加，更兼主任有命，豈敢不從？

我自從在1978年由藥學系拿到藥學學士後，回澳門當了一年半的高中化學老師。然後於1980年赴美，在德州大學西南醫學院(University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas)讀藥理學博士。研究止痛藥物的神經藥理及作用機轉。博士論文題目為“The involvement of morphine and monoamines in antinociception and the inhibition of substance P release”。自此，對分子藥理學產生濃厚的興趣，於是畢業後留在原校原系作博士後訓練，導師是後來在1991年拿諾貝爾醫學獎的Alfred Gilman系主任。在此期間，我主要是做G蛋白的生化和藥理研究。最值得一提的成果是將G蛋白的bg subunits以共價鍵固定在瓊脂醣(Agarose)上，然後利用G蛋白subunit 之間的親和力而將不同組織細胞内的a subunit抽取出來，並利用這方法侥幸地從腦中分離出一類新的G蛋白。此G蛋白是一年前用分子生物學方法預測到、但從來没有被提纯的Gq。它後來還被証明為藥物受體激活磷脂酶C (Phospholipase C)的重要環節。這研究结果在學術會議發表後頗受重視，切切實實地幫助了我進入現在工作的愛爾康製藥與醫療器材公司(Alcon Laboratories, Inc)。

Alcon 是全球最大的眼科醫療保健公司，員工共一萬二千多人，遍布各大洲，總部設在美國德州福和市(Fort Worth)，產品包括治療眼病的藥物、眼外科手術需要的儀器材料、隱型眼鏡的冲洗液、和專為眼睛保健用的維生素等。為了要不斷的推陳出新，Alcon也建立了一個龐大的研究機構，招聘了一千多研究員，其中超過三百位博士，號稱是世界上僅次於美國NIH的第二大眼科研究中心，福和市也因此成為了世界眼科研究最集中的城市。

我自1990年進入公司後，一直利用分子藥理學的方法從事青光眼的新藥研發，現任青光眼研究部副主任。研究方向注重在青光眼的病原及病理機轉、與新藥治療的發展。青光眼是致盲的主要原因之一，臨床症狀包括眼壓過高、視神經盤凹陷、和視網膜神經節細胞(Retinal ganglion cell; RGC)凋亡，從而導致失明。我實驗室在過去多年中建立了許多細胞、人眼組織、和動物模型，試圖探討調控眼壓的方法，主要的發現有碳醯膽鹼（Carbachol）、内皮素(Endothelin)、和利尿鈉肽（Natriuretic peptides）等藥物在小樑網(Trabecular meshwork) 細胞的藥理作用，並証明促進這些細胞胞外介質水解可以减低眼壓。最近還利用病毒載體使小鼠表達與青光眼有關的基因，引起高眼壓。同時，我們也培養了RGC來研發保護視網膜的新藥，希望能用降眼壓和神經保護雙管齊下來治療此病。在研究過程中，我獲得了美國及歐盟政府頒發的10項專利發明，另有12項在審核中，也發表了超過70篇的研究論文。
除了在Alcon工作外，我也在北德州大學醫學中心(University of North Texas Health Science Center)藥理及神經科學系和遺傳及分子基因學系兼任副教授並博士生導師，在德州大學雅靈頓分校(University of Texas at Arlington)生物工程學系任博士生導師，在山西眼科醫院任客座教授，並為<中國新藥與臨床雜誌> 的編委及審稿，也是許多國際上知名的眼科雜誌的審稿員。
---------------------------------------------------------------------------------------

青光眼藥物研究的新發展
Glaucoma Research, Alcon Research, Ltd.
愛爾康眼藥廠青光眼研究部

第一節概述
青光眼是致盲的主要原因之一。流行病學調查的結果顯示，四十歲以上的人中約3%患青光眼。 2010年全世界估計會有六千萬青光眼病人。隨著人口的不斷老化，到2020年此數字將增至八千萬。因青光眼而失明的病人在2010年約有八百四十萬，十年後會增至一千一百多萬1。青光眼病人的數目不斷的增長，此病無可避免會成爲醫療保健的一項重要課題。現在治療青光眼的藥物雖然種類繁多，但仍都不盡完善，藥物的藥效及不良反應仍有改善的餘地。可見，青光眼新藥的研究與發展還是極有需要的。本文特別介紹此病藥物研發的新進展和方向。

一、青光眼的病理機轉
青光眼的臨床症狀包括眼內壓過高、視神經盤凹陷、和視網膜神經節細胞(retinal ganglion cell; RGC)凋亡，從而導致了視野的减縮和失明。此病的危險因素雖然包括年齡、種族、和遺傳因子等，但最重要的仍是眼內壓的異常升高。高眼壓與RGC凋亡的關係和機轉，目前還有爭議，部分學者認爲眼內壓過高能壓迫RGC的軸突，堵塞軸漿流，妨礙神經營養因子的輸送，從而引起RGC的死亡。但也有學者認爲眼壓幷非青光眼致病的唯一原因，視網膜和視神經其它的病變機理也可能與RGC的死亡有密切關係。因此，在青光眼新藥的研發方向，其他對視神經和視網膜有保護作用的藥物也是很重要的課題。然而，降眼壓對于預防和延緩青光眼的進程都很有效，降眼壓也是目前臨床治療青光眼唯一的方法。因此本文將會側重降眼壓藥物的新發展。

(一) 眼內壓的調控
眼球內容物對眼球壁所施加的壓力稱爲眼內壓（又稱眼壓）。眼內壓是由房水的生成和房水的外流之間的平衡所决定。在正常人眼中，房水的生成率約爲2.5µL/min，房水的外流率也約爲2.5µL/min。任何改變房水生成或外流的因素均可影響眼內壓。現在臨床治療青光眼的藥物中，有些能减低房水的生成，另一些則能增加其外流。
1. 房水的生成
房水有供應眼球前部營養及維持組織代謝平衡的作用。它由眼的睫狀突上皮細胞所生成分泌。睫狀突上皮由色素上皮細胞層和無色素上皮細胞層組成。此兩層細胞是房水生成的主要結構。它們主動運輸離子從睫狀突的間質漿液進入眼後房，水分子便隨離子進入後房而形成房水。其他許多小分子化合物也由擴散和超濾作用而加入房水中。因此，離子運輸的速率决定房水生成的速率。

2. 房水的外流
房水循環由後房穿過瞳孔到前房，把營養送到晶體、虹膜、角膜、和小樑網等組織中，幷把代謝産物帶走。然後，從前房隅角經兩條主要通道流出眼外，隨靜脉回流到血液中。這兩條通道是小樑網外流通道及色素膜鞏膜外流通道。

（1）小樑網外流通道
小樑網外流通道又稱爲常規外流通道。大部分房水經此通道由小樑網進入雪萊姆氏管（Schlemm’s canal），再流入上鞏膜靜脉而離開眼球。一般認爲房水經此通道的外流速率是由小樑網控制的。
（2）色素膜鞏膜外流通道
另一部分的房水經虹膜根部和睫狀肌的細胞間隙而流出前房，再進入睫狀肌和前部脉絡膜靜脉，這通道被稱爲色素膜鞏膜外流通道。控制此通道的房水外流速率的主要機轉還不十分清楚，但很可能與睫狀肌的張力和細胞間的胞外介質的多寡有關。

(二) 眼內壓過高的機轉
眼內壓過高是青光眼發病的一個重要危險因素。高眼壓是因爲房水外流受阻引起。雖然確切原因尚不清楚，但組織形態學研究指出在青光眼小樑網中有過多的細胞外介質堆積。按流體力學理論推算，過多的胞外介質會阻滯小樑網房水外流的速率。此外，小樑網細胞的胞嗜功能下降，無法及時清除細胞外的組織碎屑，也可以阻塞减慢小樑網房水的外流。

第二節目前降眼壓的臨床用藥
目前臨床上常用的降眼壓藥物可以按它們的作用機轉分成二大類：抑制房水生成的藥物，和促進房水外流的藥物。

一、抑制房水生成的藥物

(一) β-腎上腺素受體阻斷劑
β -腎上腺素受體阻斷劑（又稱交感神經阻斷劑）是目前青光眼臨床治療中使用最廣泛的治療藥物之一。如：青眼露（Timoptol）、貝特寧（Betoptic）、貝他眼（Bulnogan）、美特朗（Arteopitc）、愛克壓（Elebloc）等。這些藥物競爭性地阻斷腎上腺素和去甲腎上腺素與β 受體的結合而達到降低眼壓的作用。除了Betoptic以外，此類藥物爲非選擇性，對β1和 β2受體基本上有同等的親和力。而Betoptic則選擇性地與 β1受體結合。這種受體阻斷作用使睫狀體上皮細胞中環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate; cAMP)水平降低，改變上皮細胞離子運輸，而减少房水的生成。β-受體阻斷劑通常能使眼壓降低20%~25%。它們對原發性青光眼非常有效，但一般不如前列腺素類藥物的降壓效果强。而且，β-受體阻斷劑的降眼壓作用主要在清醒狀態顯著。原因是與交感神經系統在夜間的活性降低有關。長期臨床應用證明眼用β-受體阻斷劑是很安全的藥物。但是，它們的副作用亦有報道，主要包括眼（刺痛、瘙癢、燒灼感、異物感），循環系統（减弱心肌收縮力、减慢心律、降低血壓），呼吸系統（喘息、呼吸困難、咳嗽），和神經系統（輕度頭痛、無力、疲勞、失眠、記憶力减退、性欲减退、陽萎、抑鬱、焦慮、混淆）等四方面。
(二) 局部碳酸酐酶（carbonic anhydrase）抑制劑
丹木斯（Diamox）等口服碳酸酐酶抑制劑在青光眼的治療中已使用多年，其藥效頗爲顯著。但因爲它在神經系統、消化系統、以及全身酸碱平衡方面的不良反應，不能在臨床上被廣泛應用。局部眼用碳酸酐酶抑制劑愛舒壓（Azopt）和舒露瞳（Trusopt）的研製成功改善了口服治療的缺點，幷减少了此類藥物全身性的不良反應。
眼睫狀突上皮細胞中的碳酸酐酶（主要是II型同工酶）催化二氧化碳和水作用生成亞碳酸鹽。用碳酸酐酶抑制劑來抑制這類酶可减慢亞碳酸鹽的産生，由此减少鈉和水通過睫狀上皮細胞而降低房水的生成。
在目前常用的眼用降眼壓藥中，局部碳酸酐酶抑制劑的降眼壓效果最弱。它們降低眼內壓約10%~15%。但此類藥物與β-受體阻斷劑同時使用時有相加的降眼壓作用。它們也能增强縮瞳劑和腎上腺素類藥物的降壓效果。因此，當一綫治療藥物例如β-受體阻斷劑等無法達到充分的降眼壓作用時，聯合使用局部碳酸酐酶抑制劑可達到增强療效的作用。目前所報告的碳酸酐酶抑制劑的不良反應都很輕。最常見的現象有視覺模糊、眼部不適、苦味感。比較不常見的有瞼緣炎、乾眼、眼充血、癢、異物感、頭痛、和鼻炎等。另外，因碳酸酐酶抑制劑均爲磺胺類藥物的衍生物，在用于對磺胺類藥有過敏的患者時應格外小心。

(三) α-2腎上腺素受體激動藥
亞泊可尼丁（Apraclonidine）和艾弗目（Alphagan）等選擇性α-2腎上腺素受體激動藥，是另一類治療青光眼的重要藥物。
α-2腎上腺素受體激動藥選擇地激動睫狀突細胞上的α-2受體，使睫狀上皮細胞中cAMP水平降低而抑制房水生成。此外，Apraclonidine可增加小樑網的房水外流，Alphagan也可提高色素膜鞏膜的房水外流。但其增加房水外流的細胞作用機轉尚不清楚。
α-2激動藥對原發性青光眼是很有效的降眼壓藥。其作用快，可在二三小時內降低眼壓20%~30%。此類藥物也是很安全的眼用藥物。僅在少數病人中有局部過敏樣的反應，如充血、癢、異物感、流淚、不適、以及眼瞼或結膜的水腫。全身方面，可能有口鼻乾燥、味覺减退、頭痛、和疲勞等。

二、增加房水外流的藥物
(一) FP前列腺素受體激動藥
舒而坦（Xalatan）是第一種被批准用于治療青光眼的前列腺素類藥物。此後，舒壓坦（Travatan）、利視吉樂（Rescula）和露目明（Lumigan）等也加入了青光眼臨床藥物的陣容。Xalatan、Travatan、和Lumigan 是强效的FP前列腺素受體激動藥的藥物前體。它們主要是通過增加色素膜鞏膜的房水外流而降低眼壓的，幷不影響房水的生成。
FP前列腺素受體激動藥增加房水外流的細胞作用機轉尚不十分清楚。目前有兩大主要的理論：（1）前列腺素受體激動藥能鬆弛睫狀肌，使睫狀肌細胞間的空隙增大而有利于房水的外流。（2）前列腺素受體激動藥能增加睫狀肌細胞介質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase; MMP）的表達和活性。MMP可催化水解過多的胞外介質，减少房水在細胞間流動的阻力，而改善房水外流。
每日一次眼局部使用Xalatan或Travatan，可以使青光眼和高眼壓患者降低眼壓25%~35%。降壓效果白天與夜間無異。反復使用後藥效不變，降壓作用可持續多年。Xalatan與其它抗青光眼藥物聯合使用可産生明顯的額外降壓效果。Lumigan的藥效與上述的前列腺素類藥物相似，但它除了可以增加色素膜鞏膜的外流之外，也稍微增加小樑網的房水外流。Rescula的降眼壓作用明顯的比其它前列腺素類化合物差。青光眼患者對局部使用前列腺素類藥物的耐受性很好。最常見的不良反應是眼的局部刺激，例如燒灼感、癢、和流淚等。另外，表層點狀角膜炎、輕度結膜充血、異物感、視覺模糊、眼痛等也偶有報道。長期應用前列腺素類藥物也可引起虹膜和睫毛的色素逐漸變深。此外，也有個別關于Xalatan引起前部色素膜炎和囊性黃斑水腫的報告。

(二) 縮瞳劑
縮瞳劑是歷史上第一類被用于治療青光眼的局部用藥，已有一百餘年的臨床經驗。縮瞳劑中包括膽鹼受體的激動藥，如毛果芸香鹼（Pilocarpine）、碳醯膽鹼（Carbachol），以及膽鹼酯酶抑制劑，如毒扁豆鹼（Physostigmine）、依可碘酯（Echothiophate iodide）等。
縮瞳劑直接或間接的激動毒蕈膽鹼（Muscarinic）受體而引起眼內睫狀肌和瞳孔括約肌的收縮。睫狀肌收縮牽拉小樑網，使小樑間空隙擴展而增加房水外流。
縮瞳劑降眼壓的藥效很好。但不良反應也不少，包括縮瞳、視力模糊、眉痛、額痛等。

(三) 腎上腺素類藥物
腎上腺素是治療青光眼的另一經典藥物。此類藥物能激動腎上腺素受體的各種亞型而引起複雜的細胞藥理反應，抑制房水生成以及增加房水外流。
此類藥物降眼壓的效果不錯。可惜的是它們的不良反應也頗爲嚴重，如：眼痛、額痛、頭痛、結膜充血、心律不齊、高血壓、和心動過速等。比較不受患者的歡迎。

第三節降眼壓藥物的新進展
在過去五六十年來，青光眼降眼壓藥物的研究報告汗牛充棟。因篇幅所限，本文只著重于討論2000年以後有重要進展的藥物種類，以及其必要和相關的背景資料。其他如腺苷環化酶（Adenylyl cyclase）激活劑、血管緊縮素（Angiotensin）、內皮縮血管肽（Endothelin）等藥物，雖然曾經是青光眼藥物研究的重要課題，但近年來幷無重大的新發現，所以不在本文討論範圍之內。此外，與現在臨床用藥相似的新藥，因其細胞作用機轉大同小異，故此也在此略而不提。
在最近降眼壓研究的新藥之中，可以按其藥理作用分成下列幾大種類：干擾細胞骨架的藥物、抑制蛋白激酶的藥物、促進胞外介質水解的藥物、大麻素樣藥物、及增加環磷酸鳥苷的藥物等。下面將一一作比較詳細的介紹。

一、細胞骨架(cytoskeleton)干擾劑
細胞骨架是細胞內的纖維系統，與許多細胞的生理功能有密切的關係。如：保持細胞形狀、細胞之間的粘連、收縮、移動、和細胞內的運輸等。干擾細胞骨架的化合物能影響房水外流通道上的細胞，如：小樑細胞、雪萊姆氏管的內皮細胞等，改變他們的形狀、移動、進而改變房水外流通道的形態而影響房水的外流6, 7。但在降眼壓的同時，這些干擾劑也可能會影響或破壞其他細胞功能。
鬆胞菌素（Cytochalasins），又名細胞鬆弛素，是細胞骨架干擾劑中最早被證明能降低眼內壓的藥物。他們灌注入活體猴子或離體人眼前房時可增加房水的外流速率。其作用機轉是由于抑制肌動纖維的增長，引起小樑網鬆弛和雪萊姆氏管內壁破裂，而促進房水外流。自從Cytochalasins之後，尤其是最近幾年內，其他的細胞骨架干擾劑也陸續地被發現可以用來降眼壓。

(一) 依他尼酸（Ethacrynic acid）衍生物
Ethacrynic acid及其衍生物經由其巰基而抑制細胞骨架的微管的形成，幷影響其他細胞骨架分子的磷酸化，引起小樑網細胞形狀改變，細胞焦點粘連减低8, 9，可能因此而增加房水外流。Ethacrynic acid也是細胞膜上鈉/鉀/氯離子運輸系統（Na+/K+/Cl− co-transport）的抑制劑，因此也可能减少房水的生成。
Ethacrynic acid能降低兔和猴子的眼內壓。人眼前房注射也有持續三天的降眼壓藥效。在活體猴眼、離體牛眼、離體人眼中Ethacrynic acid可以增加房水外流。但動物長期眼局部使用此藥會引起眼瞼水腫、結膜充血、角膜侵蝕等不良反應。而且，Ethacrynic acid不容易穿透角膜，眼外使用的藥效不太理想，所以它的臨床價值不大。
最近發現前房注射Ethacrynic acid的衍生物SA9000可以降低猫和猴子的眼內壓，藥效比Ethacrynic acid更好10。但長期使用此藥所産生的不良反應，及其穿透角膜的效果，目前仍然不清楚。

(二) 微絲解聚素（Latrunculin）
Latrunculin能與肌球蛋白分子結合，引起肌動纖維解聚合，干擾細胞骨架的結構，導致雪萊姆氏管內壁細胞中間絲重組，也使小樑網細胞變形，减低細胞與細胞之間和細胞與胞外介質之間的粘連，令雪萊姆氏管內壁與小樑網局部脫離，而增加房水外流11-14。此外，Latrunculin B也可以鬆弛睫狀肌15，可能因而幫助調節房水外流。
猪眼灌注Latrunculin B可增加房水外流率約72%。在猴子眼內或眼外局部給與Latrunculin A或B能增加房水外流和降低眼壓16-19。Latrunculin B的藥效比Latrunculin A的藥效强約10倍，且降壓作用比較快。活體外人眼灌注Latrunculin B也增加房水外流率達64%13。

二、蛋白激酶抑制劑
多種蛋白激酶抑制劑都可以在動物試驗中降低眼內壓。它們的作用機轉應該與干擾小樑網細胞骨架有關。早期降眼壓的激酶抑制劑是非特異性的廣譜激酶抑制劑，近來Rho相關激酶（Rho-associated kinase; ROCK）抑制劑也被發現能强效地降低眼內壓。
(一)廣譜蛋白激酶抑制劑
廣譜蛋白激酶抑制劑，如：H-7和HA1077等可抑制多種激酶，包括蛋白激酶A （Protein kinase A; PKA）、蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶G （PKG）、和ROCK等。這些激酶抑制劑干擾小樑網細胞中肌動蛋白的纖維結構，改變細胞與細胞間、細胞與介質間的依附、鬆弛小樑網細胞、幷改變雪萊姆氏管內壁細胞的形態，而增加小樑網的房水外流20-22。
眼外局部給 HA1077能降低兔眼壓和增加房水外流23。球內灌注H-7可增加猴眼和人眼的房水外流22, 24-26。眼外局部給予H-7也可降低猴眼的眼內壓27。這些藥物因爲抑制多種激酶，副作用也因而不少，所以臨床實用價值不大。

(二) Rho相關激酶（ROCK）抑制劑
ROCK 能被Rho激活。被激活後，ROCK進一步激活肌漿球蛋白輕鏈（Myosin light chain）磷酸酶（Phosphatase），使肌漿球蛋白輕鏈去磷酸，而鬆弛平滑肌細胞、改變細胞形狀、影響細胞與細胞間的接合、細胞與介質間的依附等。這些作用能改變小樑間的過濾空間，雪萊姆氏管內壁的液滲透性，可能是ROCK 抑制劑增加房水外流的細胞作用機轉28, 29。
在離體猪眼中灌注ROCK抑制劑Y-27632會增加房水外流率達30%，藥效持續五小時30。另一ROCK抑制劑H-1152 也同樣地增加房水外流28。在兔眼眼外局部給Y-27632降眼壓作用可持續六小時31, 32。前房或玻璃體腔內注射Y-27632也能明顯地降低眼壓33。
最近，在離體猪眼中灌注降膽固醇藥物洛伐他汀（Lovastatin）增加房水外流110%36。Lovastatin屬于斯他汀（Statin）類藥物，是羥甲戊二醯輔酶A（3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA；HMG-CoA）還原酶的抑制劑。抑制HMG-CoA還原酶會减低焦磷酸金合歡酯（Farnesyl pyrophosphate）和焦磷酸香葉基香葉酯（Geranylgeranyl pyrophosphate）等類異戊二烯（Isoprenoid）的合成。這些 Isoprenoid 是膽固醇生成所必需的中間物，也是Rho的激活所必需。因此，Statin類藥物一方面降低膽固醇的生成，另一方面减低Rho的活性，而間接地抑制ROCK。Lovastatin增加房水外流的藥效很有可能與抑制 ROCK 的活性有關。事實上，Lovastatin和康百汀（Compactin；又名：美伐他汀，Mevastatin）都可以降低猪小樑網細胞肌漿球蛋白輕鏈的去磷酸，引起細胞骨架重組，和改變細胞形狀36。這些細胞作用機轉和其他ROCK 抑制劑非常相似。
Statin 類藥物在人體內也可能影響眼內壓。臨床數據的初步調查指出長期口服 Statin 會减少青光眼的發病率37。但其他降膽固醇的藥物也有同樣效果。究竟青光眼發病率的改善是因爲服用了 Statin，或是只因爲降低了膽固醇，目前仍難下定論。

三、促進胞外介質水解的藥物
小樑網胞外介質過度堆積是原發性青光眼的可能病因之一。過多的胞外介質會减低小樑網房水的外流，使眼內壓升高。人小樑網的胞外介質由許多不同的化合物組成，如：膠原蛋白（Collagen）、彈性蛋白（Elastin）、纖維連接蛋白（Fibronectin）、基質蛋白（Laminin）、以及糖胺聚糖（Glycosaminoglycan; GAG）等。糖胺聚糖按化學結構又可再細分爲：透明質酸鹽（Hyaluronate）、硫酸軟骨素（Chondroitin sulfate）等。
如果能用藥物調控小樑網胞外介質的含量，理論上可以降低眼內壓，而對青光眼的治療有所幫助。事實上，牛眼內灌注Hyaluronate水解酶能增加房水外流的速率。其他GAG的水解酶也可以增加牛、兔、狗、和猴子等動物的房水外流，同時降低它們的眼內壓。可惜GAG的水解酶都是大分子的蛋白，在臨床應用上有許多的具體困難。但除了水解酶外，GAG還可以被其他方法水解。

(二)GAG水解劑
GAG可以被抗壞血酸（Ascorbic acid）在有氧情况下分解。可是，此解聚合反應的速度很慢，所以雖然房水裏有很高濃度的Ascorbic acid（約1mM），GAG水解的速率仍然不快。但如果在Ascorbic acid中加入少量的金屬離子，它分解GAG的反應速率便大幅度加快。加入金屬離子的方法有多種。乙二胺四乙酸的高鐵鈉鹽（Sodium ferri ethylenediamine tetraacetate; SFET）含有一螯合的高價鐵離子。最近發現，它可以幫助Ascorbic acid催化GAG 的水解38。
在活體外灌注實驗時，SFET加Ascorbic acid能增加牛眼房水的外流15%~20%。用SFET灌注人眼前段也能令青光眼捐贈者眼的眼內壓降低50%，而使正常捐贈者眼的眼內壓减低15%。動物活體實驗也得到相似的結果。兔子眼滴、口服、或靜注SFET都可降低眼內壓38。因此，這些實驗證明了除了水解酶外，小分子的化合物也可以促進小樑網GAG的分解、加快房水外流、而减低眼內壓。目前對此類藥物長期使用時的不良反應仍不清楚，但兔眼滴SFET連續十多天後幷無局部或全身的不良反應。
(二) 介質金屬蛋白酶
除了上述催化糖胺聚糖水解的方法之外，介質金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase; MMP）也可以調控小樑網胞外介質的代謝。MMP是細胞外的中性蛋白酶，有超過20種的同功酶。同功酶之間的化學結構都很接近，只是作用物的特異性不相同。MMP合成後是沒有活性的酶原，必須經局部水解才被激活。激活後，MMP能催化Collagen、Fibronectin、Laminin、以及蛋白聚糖（Proteoglycan）等的代謝。人小樑網中也有MMP的表達，如MMP-1（又名膠原蛋白酶-1；Collagenase-1）、MMP-2（白明膠酶A； Gelatinase A）、MMP-3 （基質分解酶-1；Stromelysin-1）、和MMP-9（Gelatinase B）等都在小樑網中被發現39。此外，人房水也有MMP的存在40。
人眼前段活體外同時灌注MMP-2、MMP-3、MMP-9明顯地加速房水的外流速率。單獨灌注MMP-3也有同樣的效果。其他能增加小樑網MMP表達的藥物，如：白細胞間素-1a（Interleukin-1a）等，也可持續長時間地加速人和大鼠房水的外流。前列腺素F2α和Xalatan能升高鞏膜MMP的表達，可能是前列腺素降眼壓的作用機轉。治療青光眼的激光手術也可提高小樑網MMP-3和MMP-9的表達與活性。此作用和激光治療降眼壓的效果也可能有密切的關係。此外，MMP的抑制劑，如：二甲胺四環素（Minocycline）、色氨酸羥基鹽（L-Tryptophan hydroxamate）或金屬蛋白酶組織抑制劑（Tissue inhibitor of metalloproteinase）等却會减少房水的外流。這些研究結果證明MMP在調控房水的外流起著重要的作用。

(三) 增加介質金屬蛋白酶生成的藥物
雖然MMP能增加房水外流，但它們是大分子量的蛋白質，不容易通過角膜，而且容易被各種蛋白酶水解，因此，用它們來治療青光眼有許多具體困難。另一方面，Interleukin-1a 雖可增加小樑網MMP的合成，但它會引起與炎症相關的病理變化，眼用可能産生嚴重的副作用。其他能增加MMP生成的小分子藥物或許可以把促進MMP合成的作用和炎症相關的副作用分開，從而發展出有實用價值的藥物。
最近研究結果指出，小樑網細胞MMP的合成可以受不同的細胞信息傳遞途徑所控制，如Jun N端激酶（Jun N-terminal kinase）、絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase; MAPK）、和激活蛋白-1（Activator protein-1，AP-1）等途徑。激活這些信息傳遞途徑能增加小樑網細胞MMP的表達。因此，AP-1激活劑，如b萘黃酮（b-Naphthoflavone）、3-甲基膽蒽（3-Methylcholanthrene）、特丁基氫醌（Tert-Butylhydroquinone; T-BHQ）等，都可以增加小樑網細胞MMP的表達41。
AP-1激活劑T-BHQ增加人小樑網細胞MMP-3合成。在人眼前段活體外實驗中，青光眼捐贈者眼灌注T-BHQ令眼內壓降低46%。正常人眼灌注T-BHQ明顯地增加房水外流。同時，外流液中MMP-3酶原的含量也相對上升。T-BHQ在眼的作用與AP-1的激活有關。因爲AP-1抑制劑，如：SR11302等，可完全抑制T-BHQ對房水外流的作用42。可惜的是，T-BHQ在水溶液中比較不穩定，很快被水解，難成爲實用的藥物。但它指出了一個藥物研發的新方向，證明小分子藥物增加MMP生成、促進小樑網胞外介質分解、改善房水外流、而降低眼壓的可行性。此外，除了激活AP-1之外，MMP的合成也同時受其他如腫瘤壞死因子a（Tumor necrosis factor a）等信息傳遞途徑的調控43-45，影響此類信息傳遞途徑的化合物也可能影響MMP的生成，而影響眼壓。

四、大麻素樣藥物
吸食大麻可降低眼壓。眼局部、口服、或靜脉注射其有效成份D9-四羥大麻醇（D9-Tetrahydrocannabinol; D9-THC）和其衍生物都可以有效地降眼壓46。最近發現了動物體內也製造與大麻素藥理作用類似的化合物，稱爲內源性大麻素（Endocannabinoids）。目前發現的Endocannabinoids都是花生酸的衍生物，如花生四烯酸乙醇胺（Arachidonylethanolamide; Anandamide）、2-花生酸甘油醇（2-Arachidonoyl glycerol）、和2-花生酸甘油醚（2-Arachidonyl glyceryl ether; Noladin）等。Endocannabinoids 也有降低眼壓的作用。不幸的是，大麻素樣藥物在神經系統有明顯的不良反應，如産生精神幻覺等。除非能排除這些不良反應，此類藥物不容易被普遍的使用。
D9-THC能激動CB1和CB2兩種大麻素受體亞型。CB2受體一般認爲與免疫系統有關，與眼壓的調控可能無直接關連。相反的是，CB1受體却在睫狀突上皮、睫狀肌、小樑網、雪萊姆氏管等人眼組織中存在47, 48。激動CB1受體可抑制細胞內的Adenylyl cyclase、激活MAPK、幷影響鈣和鉀離子通道的活性。這些作用在眼組織中都可能改變房水的生成與外流。

2. 藥理作用
多年前已有報道吸食大麻可以降低眼壓。此後，眼局部、口服、或靜脉注射 D9-THC和其衍生物都可以有效地降人眼壓。眼外局部應用Anandamide可使兔眼壓降低。但高濃度可升高眼壓。升眼壓的作用可能是由藥物分解後産生的花生酸所引起的。局部使用CB1和CB2受體的激動藥HU-211 降低兔眼壓。還可使對側眼壓下降49。CB1受體激動藥WIN55212-2在兔或青光眼病人眼局部使用可在一小時內明顯降低眼壓50, 51。WIN55212-2在兔的降眼壓作用能被CB1受體拮抗劑SR141716A减低。另一人工合成的CB1受體激動藥CP-55,940也能降低兔眼壓。其作用也被SR141716A所拮抗。
WIN55212-2在猴眼能减低房水的生成而不影響小樑網房水外流52。但在此報告中房水生成的降低幅度只有18%，似乎不能解釋藥物全部的降眼壓效果，WIN55212-2可能還有其他藥理作用。有學者提出大麻素樣藥物能舒張眼血管或减低睫狀體去甲腎上腺素的分泌而影響房水的生成與外流。

五、增加環磷酸鳥苷(Cyclic guanosine monophosphate; cGMP)的藥物
小樑網和睫狀肌的舒張或收縮可以調節房水的外流率，小樑網的舒張會增加小樑網之間的空隙、减少房水排出的阻力、而促進其外流。睫狀肌的舒張也增加了睫狀肌細胞間的空隙而增加色素膜鞏膜的房水排出率。cGMP可以同時鬆弛小樑網和睫狀肌、增加房水外流。cGMP也可以减少房水的生成。

（一）cGMP的衍生物
cGMP的細胞作用機轉很可能包括PKG的激活，通過磷酸化而改變許多細胞內蛋白的功能。cGMP可以抑制睫狀突上皮細胞的鈉氫腺苷三磷酸水解酶（Na-H-ATPase）與鈉鉀腺苷三磷酸水解酶（Na-K-ATPase）而减少房水的生成。在小樑和睫狀肌中，cGMP激活鉀通道、抑制細胞去極化、减少細胞內鈣離子濃度、而鬆弛這些組織。
眼用cGMP的衍生物可在兔及猴子眼中産生降壓效果。8-溴化環磷酸鳥苷（8-Br-cGMP）點眼液能令正常兔眼壓下降長達十小時54。而且藥效幷不會因重複用藥而减少。活體眼內灌注8-Br-cGMP明顯的减低猴房水的生成和外流，也减低兔房水的外流55。活體外猪眼動脉內灌注cGMP的衍生物也可减少房水的生成56。

（二）一氧化氮（NO）供體
除了直接使用cGMP衍生物以外，NO可以激活胞質鳥苷環化酶（Guanylyl cyclase）而提高細胞內cGMP水平。可是NO本身是氣體分子，目前不便作爲藥用。但其他可經過水解而釋放NO的化合物（NO供體）已經證明能降低眼內壓。
NO供體在水溶液中緩慢地被分解而釋放出NO，NO 激活胞質中的Guanylyl cyclase。Guanylyl cyclase催化鳥苷三磷酸（GTP）的水解和環化而生成 cGMP。在睫狀突上皮、小樑、和睫狀肌細胞中，NO供體都可以提升細胞內cGMP的水平。因此，其細胞作用機轉與cGMP相似。
在兔眼局部使用多種NO供體如硝酸甘油、5-硝酸異山梨醇（Isosorbide-5-mononitrate）、硝普鈉鹽（Sodium nitroprusside）等可以快速降眼壓。在兔和牛眼中，NO供體增加房水外流也减少房水生成。人眼活體外灌注Sodium nitroprusside可以增加房水外流57。

（三）利尿鈉肽（Natriuretic peptides）
人體內的Natriuretic peptides主要有三種：心房利鈉尿肽（Atrial natriuretic peptide; ANP），腦利鈉尿肽（Brain natriuretic peptide; BNP），和C型利尿鈉肽（C-type natriuretic peptide; CNP）。兔眼內注射這三種Natriuretic peptides，都可以减低眼內壓。
Natriuretic peptides的降眼壓藥效與cGMP的生成有密切的關係。Natriuretic peptides在細胞膜上的受體本身就具有Guanylyl cyclase的活性，被激活後，可催化GTP的水解和環化而增加細胞內 cGMP的濃度。利尿鈉肽受體（Natriuretic peptide receptor; NPR）有NPR-A和NPR-B 2種亞型。NPR-A對ANP和BNP有較高的親和力，而NPR-B則對CNP有較高的親和力。
許多眼組織中，尤其是參與眼內壓調節的組織，都含有Natriuretic peptides和它們的受體。大鼠和兔眼的睫狀突中有ANP、BNP、CNP、NPR-A、和NPR-B的存在。3種多肽都可以增加兔和牛睫狀突Guanylyl cyclase的活性，其中CNP的功效最高，表明其相應受體NPR-B是該組織中主要的受體亞型。在人無色素睫狀上皮細胞中，Natriuretic peptides也可激活NRP-B而增加cGMP的生成。此外，在培養的人的睫狀肌和小樑網細胞中，CNP能高效的激活cGMP的合成，幷减少乙醯膽鹼（Acetyhcholine; ACh）引起的細胞鈣內流。在猴和人睫狀肌實驗中，CNP降低了ACh引起的收縮。
許多報道分別證明在兔眼玻璃體內注射ANP可以大幅度降低眼內壓。其效果長久持續，由數小時至數天不等。ANP降眼壓的藥效與其增加虹膜睫狀體cGMP的産量呈正相關。除了ANP外，兔玻璃體內注射其他Natriuretic peptides，如：BNP 和CNP，也可長效降低眼內壓。除了玻璃體注射之外，結膜下注射或前房注射Natriuretic peptides也都會産生降眼壓的作用。靜脉注射ANP也能降低兔或青光眼病人的眼內壓。
Natriuretic peptides可被細胞外的中性內肽酶24.11（Neutral endopeptidase 24.11； NEP24.11）代謝。因此，如坎沙曲（Candoxatril)等一類抑制NEP24.11的藥物能增加組織內Natriuretic peptides的濃度。正常志願者口服此藥可使他們血漿的ANP水平上升，幷降低雙眼的眼內壓。降壓的效果與血漿內ANP的水平呈正相關。此外，從大蒜中抽取出的S-烯丙基氫硫半胱氨酸（S-Allylmercaptocysteine； SAMC）也可抑制利尿鈉肽的代謝。兔眼局部給予SAMC能增加房水中ANP的濃度，同時也降低眼內壓。其降壓藥效與用藥劑量有直接關係。
最近，好幾種藥物被發現能增加兔眼房水內利尿鈉肽的表達，同時也降低兔的眼內壓。如：k鴉片受體的激活劑强啡肽（Dynorphin）、布馬佐辛（Bremazocine）、和Spiradoline 等增加房水ANP、BNP、和CNP的濃度。α-2腎上腺素和I-1 咪唑啉（Imidazoline）受體的激動藥萘唑啉（Naphazoline）增加房水ANP的表達58-61。D2/D3多巴胺受體的激動藥PD128907也增加房水BNP的表達。它們都能减低眼內壓。
Natriuretic peptides對房水的代謝作用機轉應該與cGMP非常相似。兔眼玻璃體注射ANP後可减少房水的生成。在離體的牛眼實驗中，動脉注射ANP也可减少房水的生成。兔玻璃體內注射BNP和CNP也可增加小樑網的房水外流。

第四節結語與展望
青光眼的藥物治療，到如今已經有一百多年歷史。在這一百多年來，經過許多前輩學者們的努力不懈，精益求精，從最早期的縮瞳劑，到最近期的前列腺素受體激動藥等，藥物種類不斷的推陳出新，藥效不斷的改良進步。如今，降低眼內壓的藥物已經有許多重大的進展。可是，這些新藥雖然優點很多，但也都有不同程度的不良反應和缺點。因此，仍然有改善的餘地。也因此，繼續發展降眼壓的新療法對青光眼的治療還是極爲重要的。本文主要集中在新藥物的研究。其實，除此之外，基因治療也將會是青光眼治療的另一重要方向。但因篇幅關係無法對這一方面的新進展有比較詳盡的報道。無論如何，隨著我們對眼基因、生化、細胞生物、生理學等領域的不斷地深入瞭解，對眼藥理學研究的不斷改進，新的、更好的、更接近完美的降眼壓藥物肯定會在不久的將來出現。

參考文獻

1. Quigley HA, Broman AT. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol 2006; 90: 262-267.
2. Foster PJ, Johnson GJ. Glaucoma in China: how big is the problem? Br J Ophthalmol 2001; 85: 1277-1282.
3. Zhao J, Sui R, Jia L, Ellwein LB. Prevalence of glaucoma and normal intraocular pressure among adults aged 50 years or above in Shunyi county of Beijing. Chin J Ophthalmol 2002; 38: 335-339.
4. Xu L, Chen JH, Li JJ, et al. The prevalence and its screening methods of primary open angle glaucoma in defined population-based study of rural and urban in Beijing. Chin J Ophthalmol 2004; 40: 726-732.
5. Xu L, Zhang L, Xia CR, et al. The prevalence and its effective factors of primary angle-closure glaucoma in defined populations of rural and urban in Beijing. Chin J Ophthalmol 2005; 41: 8-14.
6. Ethier CR, Read AT, Chan D. Biomechanics of Schlemm's canal endothelial cells: influence on F-actin architecture. Biophys J 2004; 87: 2828-2837.
7. Tan JC, Peters DM, Kaufman PL. Recent developments in understanding the pathophysiology of elevated intraocular pressure. Curr Opin Ophthalmol 2006; 17: 168-174.
8. Shimazaki A, Suhara H, Ichikawa M, et al. New ethacrynic acid derivatives as potent cytoskeletal modulators in trabecular meshwork cells. Biol Pharm Bull 2004; 27: 846-850.
9. Rao PV, Shimazaki A, Ichikawa M, Alvarado JA, Epstein DL. Effects of novel ethacrynic acid derivatives on human trabecular meshwork cell shape, actin cytoskeletal organization, and transcellular fluid flow. Biol Pharm Bull 2005; 28: 2189-2196.
10. Shimazaki A, Ichikawa M, Rao PV, et al. Effects of the new ethacrynic acid derivative SA9000 on intraocular pressure in cats and monkeys. Biol Pharm Bull 2004; 27: 1019-1024.
11. Cai S, Liu X, Glasser A, et al. Effect of latrunculin-A on morphology and actin-associated adhesions of cultured human trabecular meshwork cells. Mol Vis 2000; 6: 132-143.
12. Liu X, Wu Z, Sheibani N, et al. Low dose latrunculin-A inhibits dexamethasone-induced changes in the actin cytoskeleton and alters extracellular matrix protein expression in cultured human trabecular meshwork cells. Exp Eye Res 2003; 77: 181-188.
13. Ethier CR, Read AT, Chan DW. Effects of latrunculin-B on outflow facility and trabecular meshwork structure in human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 1991-1998.
14. Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL. Latrunculin B effects on trabecular meshwork and corneal endothelial morphology in monkeys. Exp Eye Res 2006; 82: 236-246.
15. Okka M, Tian B, Kaufman PL. Effect of low-dose latrunculin B on anterior segment physiologic features in the monkey eye. Arch Ophthalmol 2004; 122: 1482-1488.
16. Peterson JA, Tian B, McLaren JW, et al. Latrunculins' effects on intraocular pressure, aqueous humor flow, and corneal endothelium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1749-1758.
17. Peterson JA, Tian B, Geiger B, Kaufman PL. Effect of latrunculin-B on outflow facility in monkeys. Exp Eye Res 2000; 70: 307-313.
18. Fan H, Rao SK, Zhou YS, Lam DS. Effect of latrunculin B on intraocular pressure in the monkey eye. Arch Ophthalmol 2005; 123: 1456-1457.
19. Okka M, Tian B, Kaufman PL. Effects of latrunculin B on outflow facility, intraocular pressure, corneal thickness, and miotic and accommodative responses to pilocarpine in monkeys. Trans Am Ophthalmol Soc 2004; 102: 251-257.
20. Sabanay I, Gabelt BT, Tian B, Kaufman PL, Geiger B. H-7 effects on the structure and fluid conductance of monkey trabecular meshwork. Arch Ophthalmol 2000; 118: 955-962.
21. Liu XL, Cai S, Glasser A, et al. Effect of H-7 on cultured human trabecular meshwork cells. Mol Vis 2001; 7: 145-153.
22. Bahler CK, Hann CR, Fautsch MP, Johnson DH. Pharmacologic disruption of Schlemm's canal cells and outflow facility in anterior segments of human eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 2246-2254.
23. Honjo M, Inatani M, Kido N, et al. Effects of protein kinase inhibitor, HA1077, on intraocular pressure and outflow facility in rabbit eyes. Arch Ophthalmol 2001; 119: 1171-1178.
24. Sabanay I, Tian B, Gabelt BT, Geiger B, Kaufman PL. Functional and structural reversibility of H-7 effects on the conventional aqueous outflow pathway in monkeys. Exp Eye Res 2004; 78: 137-150.
25. Gabelt BT, Hennes EA, Seeman JL, Tian B, Kaufman PL. H-7 effect on outflow facility after trabecular obstruction following long-term echothiophate treatment in monkeys. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 2732-2736.
26. Hu Y, Gabelt BT, Kaufman PL. Monkey organ-cultured anterior segments: Technique and response to H-7. Exp Eye Res 2006; 82: 1100-1108.
27. Tian B, Wang RF, Podos SM, Kaufman PL. Effects of topical H-7 on outflow facility, intraocular pressure, and corneal thickness in monkeys. Arch Ophthalmol 2004; 122: 1171-1177.
28. Rao PV, Deng P, Sasaki Y, Epstein DL. Regulation of myosin light chain phosphorylation in the trabecular meshwork: role in aqueous humour outflow facility. Exp Eye Res 2005; 80: 197-206.
29. Rosenthal R, Choritz L, Schlott S, et al. Effects of ML-7 and Y-27632 on carbachol- and endothelin-1-induced contraction of bovine trabecular meshwork. Exp Eye Res 2005; 80: 837-845.
30. Rao PV, Deng PF, Kumar J, Epstein DL. Modulation of aqueous humor outflow facility by the Rho kinase-specific inhibitor Y-27632. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 1029-1037.
31. Honjo M, Tanihara H, Inatani M, et al. Effects of rho-associated protein kinase inhibitor Y-27632 on intraocular pressure and outflow facility. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 137-144.
32. Waki M, Yoshida Y, Oka T, Azuma M. Reduction of intraocular pressure by topical administration of an inhibitor of the Rho-associated protein kinase. Curr Eye Res 2001; 22: 470-474.
33. Tian B, Kaufman PL. Effects of the Rho kinase inhibitor Y-27632 and the phosphatase inhibitor calyculin A on outflow facility in monkeys. Exp Eye Res 2005; 80: 215-225.
34. Rao PV, Deng P, Maddala R, et al. Expression of dominant negative Rho-binding domain of Rho-kinase in organ cultured human eye anterior segments increases aqueous humor outflow. Mol Vis 2005; 11: 288-297.
35. Liu X, Hu Y, Filla MS, et al. The effect of C3 transgene expression on actin and cellular adhesions in cultured human trabecular meshwork cells and on outflow facility in organ cultured monkey eyes. Mol Vis 2005; 11: 1112-1121.
36. Song J, Deng PF, Stinnett SS, Epstein DL, Rao PV. Effects of cholesterol-lowering statins on the aqueous humor outflow pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 2424-2432.
37. McGwin G, Jr., McNeal S, Owsley C, et al. Statins and other cholesterol-lowering medications and the presence of glaucoma. Arch Ophthalmol 2004; 122: 822-826.
38. Pang IH, Moll H, McLaughlin MA, et al. Ocular hypotensive and aqueous outflow-enhancing effects of AL-3037A (sodium ferri ethylenediaminetetraacetate). Exp Eye Res 2001; 73: 815-825.
39. Pang IH, Hellberg PE, Fleenor DL, Jacobson N, Clark AF. Expression of matrix metalloproteinases and their inhibitors in human trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3485-3493.
40. Maatta M, Tervahartiala T, Harju M, et al. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma, exfoliation syndrome, and exfoliation glaucoma. J Glaucoma 2005; 14: 64-69.
41. Fleenor DL, Pang IH, Clark AF. Involvement of AP-1 in interleukin-1alpha-stimulated MMP-3 expression in human trabecular meshwork cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3494-3501.
42. Pang IH, Fleenor DL, Hellberg PE, et al. Aqueous outflow-enhancing effect of tert-butylhydroquinone: involvement of AP-1 activation and MMP-3 expression. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 3502-3510.
43. Alexander JP, Acott TS. Involvement of protein kinase C in TNFalpha regulation of trabecular matrix metalloproteinases and TIMPs. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 2831-2838.
44. Alexander JP, Acott TS. Involvement of the Erk-MAP kinase pathway in TNFalpha regulation of trabecular matrix metalloproteinases and TIMPs. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 164-169.
45. Hosseini M, Rose AY, Song K, et al. IL-1 and TNF induction of matrix metalloproteinase-3 by c-Jun N-terminal kinase in trabecular meshwork. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006; 47: 1469-1476.
46. Jarvinen T, Pate DW, Laine K. Cannabinoids in the treatment of glaucoma. Pharmacol Ther 2002; 95: 203-220.
47. Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L. The human eye expresses high levels of CB1 cannabinoid receptor mRNA and protein. Eur J Neurosci 2000; 12: 1123-1127.
48. Stamer WD, Golightly SF, Hosohata Y, et al. Cannabinoid CB(1) receptor expression, activation and detection of endogenous ligand in trabecular meshwork and ciliary process tissues. Eur J Pharmacol 2001; 431: 277-286.
49. Naveh N, Weissman C, Muchtar S, Benita S, Mechoulam R. A submicron emulsion of HU-211, a synthetic cannabinoid, reduces intraocular pressure in rabbits. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2000; 238: 334-338.
50. Song ZH, Slowey CA. Involvement of cannabinoid receptors in the intraocular pressure-lowering effects of WIN55212-2. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292: 136-139.
51. Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L. The synthetic cannabinoid WIN55212-2 decreases the intraocular pressure in human glaucoma resistant to conventional therapies. Eur J Neurosci 2001; 13: 409-412.
52. Chien FY, Wang RF, Mittag TW, Podos SM. Effect of WIN 55212-2, a cannabinoid receptor agonist, on aqueous humor dynamics in monkeys. Arch Ophthalmol 2003; 121: 87-90.
53. Laine K, Jarvinen K, Pate DW, Urtti A, Jarvinen T. Effect of the enzyme inhibitor, phenylmethylsulfonyl fluoride, on the IOP profiles of topical anandamides. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002; 43: 393-397.
54. Kotikoski H, Alajuuma P, Moilanen E, et al. Comparison of nitric oxide donors in lowering intraocular pressure in rabbits: role of cyclic GMP. J Ocul Pharmacol Ther 2002; 18: 11-23.
55. Kotikoski H, Vapaatalo H, Oksala O. Nitric oxide and cyclic GMP enhance aqueous humor outflow facility in rabbits. Curr Eye Res 2003; 26: 119-123.
56. Shahidullah M, Yap M, To CH. Cyclic GMP, sodium nitroprusside and sodium azide reduce aqueous humour formation in the isolated arterially perfused pig eye. Br J Pharmacol 2005; 145: 84-92.
57. Schneemann A, Dijkstra BG, van den Berg TJ, Kamphuis W, Hoyng PF. Nitric oxide/guanylate cyclase pathways and flow in anterior segment perfusion. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002; 240: 936-941.
58. Russell KR, Wang DR, Potter DE. Modulation of ocular hydrodynamics and iris function by bremazocine, a kappa opioid receptor agonist. Exp Eye Res 2000; 70: 675-682.
59. Moore TT, Potter DE. Kappa opioid agonist-induced changes in IOP: correlation with 3H-NE release and cAMP accumulation. Exp Eye Res 2001; 73: 167-178.
60. Ogidigben MJ, Chu TC, Potter DE. Naphazoline-induced neuroendocrine changes: increases in ANP and cGMP levels, but suppression of NE, 3H-NE, and cAMP levels in rabbit eyes. Pharmacology 2002; 65: 155-161.
61. Russell KRM, Potter DE. Dynorphin modulates ocular hydrodynamics and releases atrial natriuretic peptide via activation of kappa-Opioid receptors. Exp Eye Res 2002; 75: 259-270.
--------------------------------------------------------------------------------------------